Pharmacogénétique

Qu’est-ce qu’un médicament ?

Un médicament est une substance physico-chimique active qui interagit avec l’organisme et le modifie dans le but de guérir, prévenir ou diagnostiquer une maladie. Les médicaments régulent des fonctions préexistantes, mais ne sont pas capables de créer de nouvelles fonctions [1].

 

Comment fonctionne un médicament 

En général, un médicament est introduit (administré) dans l’organisme à un endroit éloigné du site d’action prévu. Après avoir été absorbé dans le système circulatoire, le médicament est transporté et absorbé dans tout le corps par divers organes et tissus, y compris les sites cibles (distribution). Certains médicaments doivent être métabolisés par l’organisme avant de pouvoir exercer leur action ; d’autres sont métabolisés après leur action sur le site cible ; d’autres encore ne sont pas métabolisés du tout. Enfin, le médicament est éliminé du corps (excrétion) [2]. Connaître les voies métaboliques qui traitent chaque médicament, et déterminer celles qui sont critiques avant de lancer le médicament sur le marché, permet de réduire la variabilité de la réponse au médicament dans la population et le risque d’effets secondaires indésirables. [3].

 

Facteurs généraux pour déterminer un traitement avec un médicament 

Les principaux facteurs d’étude d’un médicament et de définition de son utilisation sont la relation définie entre la quantité de médicament administrée (dose), les concentrations de médicament résultantes dans le corps (exposition) et la force des effets pharmacologiques causés par ces concentrations, bénéfiques et/ou toxiques (réponse) [4].

 

Les changements d’effet entre les individus 

Il existe une grande différence entre les individus dans leur réponse aux médicaments, tant en termes d’efficacité que de toxicité. Ainsi, différents patients répondent différemment à un même médicament [5]. Cette différence réside dans des facteurs génétiques et non génétiques. Ces dernières sont très variées et peuvent évoluer au cours de la vie d’une personne, comme l’influence du sexe, de l’âge, du régime alimentaire, du type de maladie ou des interactions médicamenteuses. Les facteurs génétiques conditionnent davantage, car ils ont tendance à rester constants, et seraient liés à la variabilité entre individus de l’expression des gènes responsables de la transformation des médicaments, donnée par différents génotypes [6], [7]. Un génotype est une information génétique héréditaire stockée dans notre ADN, située dans les gènes et qui détermine les caractéristiques spécifiques qui définissent les traits d’une personne, dans ce cas la sensibilité à un médicament. Ces génotypes présentent des variations, dont la base est ce que l’on appelle les polymorphismes de nucléotide unique (SNP), dont l’information est identifiée par deux lettres (bases nucléotidiques) que nous portons le long de l’ADN. Les SNP qui se produisent dans les gènes ont le potentiel d’influencer la fonction des protéines qui sont responsables de la transformation des médicaments [8]. Ces SNP sont principalement responsables des différences de réponse aux médicaments entre les individus. Dans un sens plus large, certaines variations génétiques sont plus fréquentes dans certains groupes ethniques, ce qui les rend plus ou moins susceptibles d’avoir une meilleure réponse globale à un médicament [8].

 

Ce qu’il faut faire 

La différence de réponse à un même médicament d’une personne à l’autre conduit à prescrire des médicaments sans vraiment connaître leurs effets sur un patient particulier, ce qui entraîne un processus d'”essais et erreurs” par le professionnel de la santé, qui essaie différents médicaments et doses jusqu’à ce qu’il trouve le bon traitement. Cela comporte un risque élevé d’effets indésirables éventuels et de toxicité élevée chez le patient, sans parler de l’inefficacité due au temps et au budget investis par le service de santé [9].

 

Qu’est-ce que la pharmacogénétique ? 

La pharmacogénétique est l’étude du rôle des variations génétiques individuelles sur la réponse pharmacologique d’un individu, tant en termes d’efficacité du traitement que d’effets indésirables, prévenant ainsi la toxicité et l’échec thérapeutique [5], [6].

 

Objectifs de la pharmacogénétique

L’objectif de la pharmacogénétique est d’optimiser le traitement médicamenteux, en connaissant a priori l’efficacité, la tolérance et les effets des médicaments chez chaque patient [6]. En d’autres termes, il s’agit de parvenir à une thérapie personnalisée beaucoup plus sûre et efficace qui permette au professionnel de la santé de choisir le bon médicament, avec la bonne dose et le plus faible risque possible d’effets indésirables pour un patient donné [6], [7], [9].

Notamment, en 2018, les produits pharmaceutiques vendus au détail (à l’exclusion de ceux utilisés pendant un traitement hospitalier) représentaient environ un sixième de l’ensemble des dépenses de santé, et constituaient la troisième composante des dépenses dans les pays de l’UE, après les soins hospitaliers et ambulatoires.

 

Avantages

La pharmacogénétique permet d’éviter les retards dans l’administration d’un traitement efficace, les risques inutiles d’effets indésirables et les dépenses importantes liées à des traitements inefficaces, ce qui peut conduire à une réduction globale du coût des soins de santé en diminuant :

  • le nombre d’effets indésirables des médicaments
  • le nombre d’essais de médicaments qui ont échoué
  • le délai d’approbation d’un médicament
  • la durée du traitement médicamenteux des patients
  • le nombre de médicaments que les patients doivent prendre pour trouver un traitement efficace
  • les effets d’une maladie sur l’organisme, par une guérison précoce. [9]

 

Exemple : la Mercaptopurine et le gène NUDT15 

La mercaptopurine est le pilier du traitement curatif de plusieurs cancers, principalement la leucémie aiguë lymphoblastique. L’exposition quotidienne prolongée à la mercaptopurine pendant le traitement d’entretien est la base de la plupart des schémas thérapeutiques contemporains de la leucémie aiguë lymphoblastique et indiscutable pour la guérison de cette maladie. En outre, il est également utilisé pour le traitement d’autres maladies telles que la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Une étude génétique complète menée en 2015 sur 1028 patients atteints de cette maladie et soumis à des régimes de traitement à la mercaptopurine a permis d’identifier des variants associés à une prédisposition à la toxicité de la mercaptopurine dans le gène NUDT15 [12], connu pour être impliqué dans les mécanismes de contrôle du bon fonctionnement de l’ADN [13]. Parmi les résultats rapportés, les patients qui répondaient le moins bien au traitement parce qu’ils étaient très sensibles au médicament et présentaient donc un risque plus élevé de toxicité et d’effets indésirables du médicament étaient ceux qui présentaient un génotype particulier (CT, et surtout TT), tandis que ceux qui présentaient le génotype CC avaient un risque plus faible. Les doses de mercaptopurine doivent être ajustées en fonction des toxicités en cours de traitement. Ainsi, comme dans la figure 1, la quantité de dose régulée appropriée a été déterminée pour chaque patient présentant un génotype spécifique, ce qui a conduit à une réduction de l’intensité de la dose chez les patients présentant les génotypes CT et TT. Ainsi, en tenant compte du génotype et de sa susceptibilité aux effets indésirables, on peut considérer a priori si le médicament est le plus adapté au traitement et quelle doit être la dose appropriée pour celui-ci [12].

Figure 1. Intensité de la dose de mercaptopurine modulée par les génotypes du gène NUDT15.

Source : Yang et al. (2015)

Prochaines étapes

En raison des grandes avancées dans ce domaine au cours des dernières décennies, de sa grande efficacité et de son rapport coût-efficacité, des projets d’application de la pharmacogénétique dans le système de santé ont commencé à être développés [10], [11], [14]. Le processus est lent et le chemin à parcourir est encore long, mais certains pays ont déjà fait de grands progrès. C’est le cas de l’évolution majeure du système de santé néerlandais où, grâce à des projets tels que le Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) [15], le personnel soignant et les pharmaciens peuvent, lors de la prescription et de la vente de médicaments, demander les données pharmacogénétiques disponibles aux patients qui ont donné leur consentement, dans le but d’optimiser les traitements et les services de soins, en fournissant des soins beaucoup plus précis, détaillés et efficaces [16]-[17].

 

Bien que la mise en œuvre systématique de la pharmacogénétique dans les soins de santé nécessite encore beaucoup de travail pour devenir une réalité dans la plupart des pays, chez 24Genetics nous vous proposons un test spécialisé, à partir duquel vous pouvez vérifier votre prédisposition génétique à des dizaines de médicaments, en tenant compte de leur toxicité dans votre organisme, de leur efficacité ou du niveau de dosage requis. 24genetics.fr/analyse-adn-pharmacogenetic

 

Bibliographie

[1]      Organisation mondiale de la santé, “WHO Expert Committee on Drug Dependence”, dans World Health Organization – Technical Report Series, vol. 407, Genève, 1969.

[2]      N. Mehrotra, M. Gupta, A. Kovar, and B. Meibohm, “The role of pharmacokinetics and pharmacodynamics in phosphodiesterase-5 inhibitor therapy,” International Journal of Impotence Research 2007 19:3, vol. 19, no. 3, pp. 253–264, Sep. 2006, doi: 10.1038/sj.ijir.3901522.

[3]      D. M. Grant, “Pharmacogenetics,” Fetal and Neonatal Physiology, pp. 222–229, Jan. 2017, doi: 10.1016/B978-0-323-35214-7.00021-4.

[4]      B. Meibohm and H. Derendorf, “Basic concepts of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modelling,” Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 35, pp. 401–413, 1997.

[5]      O. Arturo Prior-González, E. Garza-González, H. A. Fuentesde la Fuente, C. Rodríguez-Leal, H. J. Maldonado-Garza, and F. J. Bosques-Padilla, “Farmacogenética y su importancia clínica: hacia una terapia personalizada segura y eficiente,” Medicina Universitaria, vol. 13, no. 50, pp. 41–49, Jan. 2011, Accessed: Nov. 27, 2021. [Online]. Available: https://www.elsevier.es/en-revista-medicina-universitaria-304-articulo-farmacogenetica-su-importancia-clinica-hacia-X1665579611026775

[6]      E. Daudén Tello, “Farmacogenética I. Concepto, historia, objetivos y áreas de estudio,” Actas Dermo-Sifiliograficas, vol. 97, no. 10. Ediciones Doyma, S.L., pp. 623–629, 2006. doi: 10.1016/S0001-7310(06)73482-2.

[7]      A. E. Guttmacher, F. S. Collins, and R. Weinshilboum, “Inheritance and Drug Response,” http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra020021, vol. 348, no. 6, pp. 529–537, Oct. 2009, doi: 10.1056/NEJMRA020021.

[8]      S. K. Bardal, J. E. Waechter, and D. S. Martin, “Pharmacogenetics,” Applied Pharmacology, pp. 53–58, Jan. 2011, doi: 10.1016/B978-1-4377-0310-8.00006-3.

[9]      A. T. P, S. S. M, A. Jose, L. Chandran, and S. M. Zachariah, “Pharmacogenomics: The Right Drug to the Right Person,” Journal of Clinical Medicine Research, vol. 1, no. 4, p. 191, 2009, doi: 10.4021/JOCMR2009.08.1255.

[10]    R. Overkleeft et al., “Using personal genomic data within primary care: A bioinformatics approach to pharmacogenomics,” Genes, vol. 11, no. 12, pp. 1–11, Dec. 2020, doi: 10.3390/genes11121443.

[11]    J. Hayward, J. McDermott, N. Qureshi, and W. Newman, “Pharmacogenomic testing to support prescribing in primary care: A structured review of implementation models,” Pharmacogenomics, vol. 22, no. 12. Future Medicine Ltd., pp. 761–777, Aug. 01, 2021. doi: 10.2217/pgs-2021-0032.

 [12]   J. J. Yang et al., “Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia,” Journal of Clinical Oncology, vol. 33, no. 11, p. 1235, Apr. 2015, doi: 10.1200/JCO.2014.59.4671.

[13]    GeneCards – The Human Gene Database, “NUDT15 Gene – Nudix Hydrolase 15,” https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NUDT15.

[14]    P. C. D. Bank et al., “Comparison of the Guidelines of the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and the Dutch Pharmacogenetics Working Group,” Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 103, no. 4. Nature Publishing Group, pp. 599–618, Apr. 01, 2018. doi: 10.1002/cpt.762.

[15]    DPWG, “DPWG: Dutch Pharmacogenetics Working Group,” https://www.pharmgkb.org/page/dpwg.

[16]    P. C. D. Bank, J. J. Swen, R. D. Schaap, D. B. Klootwijk, R. Baak–Pablo, and H. J. Guchelaar, “A pilot study of the implementation of pharmacogenomic pharmacist initiated pre-emptive testing in primary care,” European Journal of Human Genetics 2019 27:10, vol. 27, no. 10, pp. 1532–1541, Jun. 2019, doi: 10.1038/s41431-019-0454-x.

[17]    “Pharmacogenetics – Koninklijke Nederlandse Maatschappij.” https://www.knmp.nl/patientenzorg/medicatiebewaking/farmacogenetica/pharmacogenetics-1/pharmacogenetics (accessed Nov. 27, 2021).

 

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